Aducanumab : un mirage?

L’aducanumab, un traitement modificateur possible pour la maladie d’Alzheimer (MA), développé par Biogen est en voie d’évaluation par Santé Canada (après avoir reçu une approbation conditionnelle et controversée de la FDA). Les chercheurs et cliniciens de six grandes organisations qui œuvrent dans la recherche et les soins axés sur la démence ont soigneusement analysé la situation et ont envoyé une déclaration consensuelle aux autorités qui gèrent les demandes d’approbation dans le domaine de la santé au Canada.

La communauté canadienne d’experts reconnaît l’importance de trouver de nouveaux médicaments et traitements efficaces pour les patients vivant avec une des formes de la MA. Mais les preuves scientifiques doivent prévaloir et, actuellement, l’introduction d’un médicament qui pourrait ne pas avoir de bénéfices cliniques pertinents pourrait avoir des effets préjudiciables.

Les personnes atteintes de la MA présentent une augmentation d’une protéine appelée amyloïde dans le cerveau. L’aducanumab est un médicament anti-amyloïde. Cependant, la présence d’amyloïdes dans le cerveau n’est pas le seul facteur important de la MA et il n’est pas clair que la réduction des amyloïdes mène à une régression de la démence.

Actuellement, les preuves disponibles présentées par Biogen suggèrent que l’aducanumab ne satisfait pas aux critères cliniques d’efficacité, d’innocuité et de rapport bénéfice/risque d’un traitement modificateur de la maladie pour la MA qui justifieraient une approbation réglementaire au Canada. De plus, des questions majeures relatives aux coûts et aux bénéfices ont été soulevées.

Voici quelques inquiétudes soulevées par le groupe d’experts :

Les preuves quant à l’efficacité de l’aducanumab. Toutes les données pertinentes à l’appui de la demande d’approbation auprès de Santé Canada, n’ont pas encore été rendues disponibles aux experts en dehors du comité consultatif d’experts de la FDA (dix des onze membres ont voté contre l’approbation) : ceci constitue un « feu rouge ». Toutes ces données doivent être disponibles pour examen, y compris les résultats de l’étude de prolongation ouverte à long terme.

Les critères d’évaluation Les critères acceptés pour mesurer la valeur clinique de tout effet de traitement statistiquement significatif d’un agent en cours d’évaluation pour approbation par Santé Canada comprennent : a) le traitement doit être biologiquement plausible; b) il doit y avoir une relation dose-effet; c) l’ampleur de l’effet doit être suffisamment importante pour être cliniquement détectable; d) les différentes mesures d’un essai doivent converger; e) les résultats doivent être reproduisibles d’un essai à l’autre. D’après les données disponibles, l’aducanumab ne satisfait qu’au premier et au plus faible de ces critères et l’efficacité clinique n’a pas été démontrée selon la norme largement acceptée de la FDA nécessitant la réussite de deux études de phase 3 : l’une d’entre elle a atteint ses objectifs tandis qu’une autre a échoué.

La proposition d’un troisième essai. La FDA a approuvé l’aducanumab sous la condition qu’un autre essai soit entrepris et que le rapport soit déposé dans les neuf ans. Ceci n’est pas suffisamment urgent : des essais de l’envergure désirée peuvent être entrepris et terminés beaucoup plus rapidement si tel est le mandat.

Les dangers d’une approbation prématurée. L’introduction d’un médicament ayant des bénéfices limités et comportant des risques substantiels pourrait avoir des effets préjudiciables. Cela pourrait a) créer un précédent de normes laxistes pour un succès thérapeutique; b) peut-être freiner le recrutement pour des essais cliniques à répartition aléatoire qui comparent des placebos à des agents prometteurs; c) mener à une désillusion ou une perte de confiance dans le système de réglementation des médicaments s’il est démontré par la suite que le médicament n’est pas efficace; d) potentiellement détourner d’autres éléments de soins cliniques pour la MA en dirigeant les fonds et les ressources vers la mise en place d’infrastructures requises pour les traitements modificateurs de la maladie; e) augmenter le fardeau sur le système de soins de santé et sur les ressources de médecine spécialisée pour de faibles gains.

L’utilisation ciblée. Si le médicament est approuvé au Canada en dépit de données probantes limitées, son étiquetage devra être assorti de contraintes importantes qui correspondent aux critères d’inclusion de recrutement utilisés pour les études de phase 3, c’est-à-dire d’inclure une indication claire du stade pour lequel le médicament est donné, soit « TCL dû à la maladie d’Alzheimer » ou « démence légère de type Alzheimer».

Le manque de préparation du système de santé Canadien pour dispenser tout traitement pharmacologique modificateur de la maladie pour la MA. Les autorités devraient être conscientes des changements considérables qui seront requis pour l‘introduction d’un agent thérapeutique anti-amyloïde modificateur de la maladie efficace pour le TCL ou la démence de la MA au stade précoce au Canada :

1. Présentement, la majeure partie des soins en démence est dispensée par le secteur des soins primaires. Avec l’aducanumab, il serait nécessaire que les personnes que l’on suspecte d’être atteintes de MA soient préalablement évaluées par un spécialiste avant l’utilisation d’un traitement intraveineux modificateur de la maladie qui ne cible qu’un sous-groupe de patients. Un tel changement nécessitera une planification rigoureuse ainsi que des ressources.
2. L’évaluation du statut amyloïde deviendrait nécessaire dans le cadre de l’évaluation diagnostique. Actuellement, l’accès aux outils diagnostiques habituels – examens d’imagerie amyloïde par TEP et ponctions lombaires- est limitée, et il n’a pas encore été démontré que les biomarqueurs sériques d’amyloïdes de la MA puissent être utilisés en pratique clinique.
3. Des perfusions mensuelles pour des milliers de personnes deviendraient nécessaires et la capacité à les effectuer est actuellement limitée.
4. Pour des raisons de sécurité, le traitement anti-amyloïde modificateur de la maladie ne devrait être offert qu’aux endroits ayant un accès suffisant aux examens IRM (notamment pour détecter les anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA). De plus, les protocoles IRM devraient être modifiés et les neuroradiologistes devraient être formés à détecter les ARIAs.

La valeur de l’investissement. Une analyse coût-bénéfice effectuée par l’Institute for Clinical and Economic Review a démontré que « les données sont insuffisantes pour conclure que les bénéfices cliniques de l’aducanumab l’emportent sur ses dangers » et que « le coût annuel proposé ne cadre pas avec ses bénéfices cliniques ». Considérant le système de santé canadien, les bénéfices d’un traitement aussi coûteux devront être évaluées et comparées aux autres utilisations potentielles de ressources financières publiques limitées. Par exemple, des facteurs de risque de la démence (hypertension, tabagisme, diabète, perte auditive) qui pourraient être modifiés par des interventions sont responsables de près de 40 % des cas de démence selon les évaluations de la Lancet Commission. Des programmes d’interventions publics agressifs sont réalisables; ils généreraient des économies et réduiraient considérablement le nombre de personnes atteintes de démence. Une stratégie nationale sur la démence devrait débattre et comparer ces deux avenues. De plus, si la couverture des coûts de traitement relève des ressources financières personnelles, l’accès à ce médicament sera inégal au Canada et les familles seront confrontées à des choix financiers difficiles, parfois impossibles.

Des travaux supplémentaires devront être effectués avant d’approuver des traitements et thérapies modificatrices de la maladie pour les troubles neurocognitifs.

(*) La déclaration consensuelle a été préparée et approuvée par les membres du Consortium canadien en neurodégénérescence associée au vieillissement (CCNV), du C5R (Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research), de l’Académie canadienne de gérontopsychiatrie (ACGP), de la Société canadienne de gériatrie (SCG), d’ONDRI (Ontario Neurodegenerative Disease Research Initiative) et de la TDRA (Toronto Dementia Research Alliance).

Happy Birthday, NDS!

Canada’s National Dementia Strategy (NDS) was launched one year ago, more precisely on June 17, 2019. On that date the Minister of Health, Ginette Petitpas Taylor, stood on a podium with CCNA researchers and others and proudly presented this important document. We had been waiting for it to come, we had worked relentlessly to tie all the knots together, and we all had high expectations. I remember participating in a large assembly in Ottawa where members of the public – people living with dementia as well as their family members – exhorted the government to make a difference in the field of dementia through the new proposed strategy.

One year ago, we were proud: our dream was coming alive in front of our eyes. We congratulated and thanked those who had contributed for all their hard work and determination to the realization of  the National Dementia Strategy. In particular, a Ministerial Advisory Committee, chaired by Dr Bill Reichman of Baycrest and Pauline Tardif of the Alzheimer Society of Canada, had ensured that the critical elements necessary to finding a cure for dementia were strongly promoted in the strategy. After the NDS official launch, all our work, all our interventions, all our intentions had the strategy’s program in mind. We were confident that when new funding came from the government to support the plan, a good part of that would be going towards research, money needed to pursue the efforts made to find the means to treat and prevent dementia.

It’s been one year now, and unfortunately, not a single cent devoted to finding new methods of prevention or research on dementia has been attached or spent. Funding of $50 million had been sent to the Public Health Agency of Canada prior to the release of the strategy, in order to promote better surveillance and community programs on dementia, but these funds were in no manner directed at research for a cure. Yes, COVID-19 came along and changed certain priorities; but even without all the normal clinical assessment methods, new cases of dementia in the older adults’ community have not stopped emerging. In fact, dementia and frailty in the elderly were undoubtedly major factors leading to many deaths in long-term care centers across the country and CHSLD’s in Québec. We will know more on this when the results of research conducted by authorities and researchers emerge in the coming months. And there is little doubt that dementia in the older adult community will continue to put older individuals at risk for future health crises as well. We will need research to determine how the long-term care environments and our health care system can better deal with the next pandemic. And we will need research to decrease the number of Canadians with dementia in the coming years.

We will have the answers when research results come out.

Research, isn’t it what this is all about? We need research to orient, decide, translate, inform, disseminate, adopt, organize, instruct, consolidate, offer, structure … We need research. We need to understand what was done before COVID-19, what came along or was induced by COVID-19, what we have learned with COVID-19, and what will change post-pandemic.

Research is the key. A key to solve the puzzle of dementia. A key to open the door to a new era, one without dementia. CCNA researchers and their teams are all working to find a cure for dementia and to improve the quality of life of individuals with dementia today. We need more than ever for promises to be kept. The National Dementia Strategy called for the annual investment in dementia research to exceed 1% of dementia care cost (Area of focus 3.3 – Aspiration). We are far, very far from what was announced. Phase 2 of CCNA began one year ago, but without sufficient funds to get us to the answers quickly. As contracts with various partners have been signed, it has become clear that we have even less money to work with than we had envisaged, leaving us no choice but to cut budgets further across the organization. We were relying on the NDS to give us the funds needed to move rapidly ahead in prevention, diagnosis, and treatment of dementia.

This year, baby boomers begin to turn 75. CCNA research can help the Canadian government save money in the future as the rate of dementia increases in this demographic group. Research to tackle dementia will reduce the country’s overall economic burden and help citizens and caregivers live better and be healthier. CCNA now has  more than 325 researchers committed to act in the best way possible to tackle the neurodegenerative diseases.

Happy first birthday, NDS. There will not be no cake, no candles, and not even a little song. Before celebrating your first birthday or any others, dear National Dementia Strategy, we will have to see you grow as you were planned to.

CCNA and the COVID-19 Pandemic

As we all know, the planet has been scrambling with the novel coronavirus outbreak and the implementation of measures to restrain its propagation for the last months. Many countries are now talking about resuming some of their activities, I am proud to see how many of our CCNA teams have been able to turn around quickly and adapt their work to the situation. Some teams have found new ideas; others have added questions and hypotheses to test further and to acquire new knowledge related to the scope of their work.

I want to salute the work done by Drs Serge Gauthier and the ASC’s Saskia Sivananthan, who are leading a special ASC-CCNA Task Force to roll-out new research endeavors addressing social and ethical as well as biomedical issues raised by COVID-19. Most groups working under the umbrella of this Task Force are now initiating new work, and some have even published results or developed guidelines, with more to come. Even if some of us will soon resume our daily activities, COVID-19 will not disappear – we have learned that we must prepare for any eventuality and an ongoing impact on the frail elderly and those with different forms of dementia, their families and caregivers.

I invite you to read the Alzheimer’s Disease International Position Paper on COVID-19 and Dementia (with contributions from Drs Serge Gauthier and Eric Smith), different community guides such as the COVID-19 Fact Sheet for Indigenous Communities put up by Morning Star Lodge with Team 18 (Issues of Dementia Care for the Indigenous Populations), an article written by Dr Manuel Montero-Odasso and colleagues from Team 12, published by the Canadian Geriatrics Society , an interview with Team 19’s Co-Lead Dr Isabelle Vedel, and the Dementia-Inclusive Choices for Exercise (DICE) Activity Sheet developed by CCNA member Dr Laura Middleton. More research interventions will be added to this section regularly. I also invite you to visit CCNA’s COVID-19 Resource page and the Alzheimer Society of Canada’s website which contains material intended for the public as well as tips, and useful resources.

Yes, we can be proud of the work done by CCNA members and teams. Let’s show the world the power of the research consortium.

On my behalf and on behalf of the Central Administration team, we urge you to continue to take good care of yourself and your loved ones, and to stay healthy.

Howard Chertkow, Scientific Director