Publications

Vous trouverez ci-dessous une liste de publications sur des travaux ayant reçu un soutien financier du CCNV. Chaque titre est lié à la page PubMed correspondant à la publication et à son résumé ou, si l’article est en accès libre, à la publication elle-même. Un résumé en langage accessible est fourni pour les publications que nous pensons présenter un intérêt particulier pour le grand public.

La liste des articles des membres du CCNV n’est présentement pas à jour sur cette page. Pour une liste complète des publications du CCNV, cliquez ici.

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Les publications apparaissent dans la langue dans laquelle elles ont été publiées, c’est-à-dire en anglais pour la majorité des entrées ci-dessous. Nous avons toutefois rédigé certains résumés en français.

FUS Phase Separation Is Modulated by a Molecular Chaperone and Methylation of Arginine Cation-π Interactions

Revue: Cell

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Une protéine appelée FUS est impliquée dans plusieurs réactions biochimiques importantes à l’intérieur des cellules humaines, dont la synthèse de nouvelles protéines à partir du matériel génétique. FUS peut se présenter sous différentes formes. Elle peut être entièrement dissoute, se présenter sous forme de gouttelettes de protéines séparées en deux phases (comme un mélange d’huile et de vinaigre), ou sous forme d’hydrogel séparé en deux phases (comme des petits morceaux de gelée flottant dans un liquide). Ces différents états physiques jouent un rôle essentiel dans les processus cellulaires impliquant FUS car lorsque ceux-ci sont déréglés ils peuvent causer certaines maladies comme la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT). Par conséquent, une meilleure compréhension des facteurs cellulaires et moléculaires qui contrôlent le passage de la protéine FUS d’un état physique à l’autre (une transition nommée séparation de phase) serait un atout précieux et pourrait conduire à de nouvelles avenues de recherche en vue d’interventions thérapeutiques pour la DLFT.

Dans cette étude financée en partie par le CCNV et dirigée par le Dr Peter St George-Hyslop et son équipe, en collaboration avec plusieurs chercheurs du Royaume-Uni, d’Espagne et des États-Unis, les chercheurs ont mis au jour plusieurs éléments clés dans la séparation de phase de la protéine FUS. Ils ont reconstitué en laboratoire et manipulé les étapes importantes du processus de séparation et ont utilisé la technique de spectroscopie nano-infrarouge à force atomique pour visualiser l’état de la protéine. Ils ont ainsi découvert que la séparation de phase de la protéine FUS est très étroitement régulée par la structure chimique de certains des acides aminés composant la protéine. Les chercheurs ont aussi révélé le rôle d’une autre protéine, appelée TNPO1 qui, dans certains cas, semble ne pas fonctionner normalement. Lorsque ces processus sont déréglés, la protéine FUS se condense de façon irréversible sous forme d’hydrogel dans les neurones, ce qui résulte en un arrêt de la synthèse de nouvelles protéines dans les synapses (connexions entre les cellules nerveuses).

Ces résultats sont importants parce qu’ils offrent des indices sur les causes de l’accumulation de la protéine FUS dans certaines neurones observée dans la DLFT. De plus, plusieurs des méthodes développées pour cette étude seront très utiles pour les recherches futures sur la séparation de phase de la protéine FUS et son effet sur la DLFT, et sur de nouveaux traitements ou modes de prévention de ces maladies actuellement incurables.

 

Auteurs : Qamar S., Wang G., Randle S.J., Ruggeri F.S., Varela J.A., Lin J.Q., Phillips E.C., Miyashita A., Williams D., Strohl F., Meadows W., Ferry R., Dardov V.J., Tartaglia G.G., Farrer L.A., Kaminski Schierle G.S., Kaminski C.F., Holt C.E., Fraser P.E., Schmitt-Ulms G., Klenerman D., Knowles T., Vendruscolo M., St George-Hyslop P.

Guidelines for Gait Assessments in the Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging (CCNA)

Revue: Canadian Geriatrics Journal

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Ces lignes directrices sur la démarche sont le résultat d’une réunion de consensus financée par le CCNV lors de laquelle des experts de partout au Canada ont discuté de ce sujet pour finalement proposer un ensemble de mesures pour évaluer la mobilité et la cognition en milieu clinique. Les experts ont convenu que les évaluations de la démarche constituaient une partie importante de l’évaluation cognitivo-motrice des personnes âgées. Les auteurs de ces lignes directrices décrivent donc les évaluations qui ont été utilisées dans l’étude COMPASS-ND du CCNV. Cet article comporte aussi une vidéo éducative pour les évaluateurs sur la façon de réaliser ces évaluations de la démarche. Vous pouvez la consulter en cliquant ici.

Auteurs : Cullen S., Montero-Odasso M., Bherer L., Almeida Q., Fraser S., Muir-Hunter S.W., Li K., Liu-Ambrose T., McGibbon C., McIlroy W., Middleton L., Sarquis-Adamson Y., Morais J.A., Beauchet O., McFadyen B.J., Camicioli R. et le Canadian Gait and Cognition Network

Motor and cognitive trajectories before dementia: Results from the “Gait and Brain Study”

Revue: Journal of the American Geriatrics Society

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Cette étude, réalisée par le docteur M. Montero-Odasso et ses collègues du CCNV, décrit comment les trajectoires cognitives et motrices fluctuent chez les personnes âgées avant qu’elles n’évoluent vers la démence. Cette étude est la première à fournir des preuves empiriques sur la valeur ajoutée de l’évaluation combinée des troubles moteurs et cognitifs pour détecter les cas de démence. De plus, cet article démontre comment une évaluation ponctuelle ne permet pas de détecter les personnes à haut risque de développer une démence, ce qui souligne l’importance d’une évaluation systématique de la motricité des personnes âgées atteintes de troubles cognitifs.

Auteurs : Montero-Odasso M., Speechley M., Muir-Hunter S.W., Sarquis-Adamson Y., Sposato L., Hachinski V., Borrie M., Wells J., Black A., Sejdić E., Bherer L., Chertkow H., and The Canadian Gait and Cognition Network

Falls in Cognitively Impaired Older Adults: Implications for Risk Assessment and Prevention

Revue: Journal of the American Geriatrics Society

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Dans cet article, les docteurs M. Montero-Odasso et M. Speechley, membres de l’équipe no 12 du CCNV (mémoire, exercice et cognition) donnent un aperçu du rôle joué par la cognition dans les chutes, mettent en évidence le rôle des troubles cérébraux du contrôle moteur sur le risque de chute et proposent des méthodes pharmacologiques et non pharmacologiques pour la prévention des chutes. Les chercheurs soulignent également l’importance de la prévention des chutes chez les personnes âgées ayant des troubles cognitifs, car ces dernières présentent un taux de chute deux fois plus élevé que les personnes ayant une cognition normale. Ces travaux ouvrent également la voie à la cohorte clinique du CCNV, COMPASS-ND.

Auteurs : Montero-Odasso M., Speechley M. 

Motor function and incident dementia: A systematic review and meta-analysis

Revue: Journal of the American Geriatrics Society

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Cette revue systématique et méta-analyse effectuée par des membres de l’équipe no 12 du CCNV (mémoire, exercice et cognition), les docteurs M. Montero-Odasso et M. Speechley est la première à évaluer comment la performance aux tests de fonction motrice — y compris les tremblements, les parkinsonismes et le ralentissement de la démarche — est associée à l’apparition des syndromes de démence. Cette revue de la littérature appuie des recherches futures qui pourraient inclure l’évaluation quantitative de la motricité (plus précisément de la vitesse de marche) dans l’évaluation clinique du risque de démence dans la cohorte du CCNV (COMPASS-ND).

 

Auteurs : Kueper J.K., Speechley M., Lingum N.R., Montero-Odasso M.

Integrating sex and gender into neurodegeneration research: A six-component strategy

Revue: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Malgré les différences importantes observées entre les hommes et les femmes en ce qui a trait aux maladies du cerveau, il y a étonnamment peu d’études réalisées dans ce domaine. Le Consortium canadien en neurodégénérescence associée au vieillissement (CCNV) — un réseau de plus de 350 éminents experts qui travaillent ensemble sur des projets de recherche portant sur la prévention, le traitement et la qualité de vie — offre un cadre idéal pour étudier ces différences. Le programme transversal Femmes, genre, sexe et démence du CCNV a élaboré et mis en œuvre une stratégie en six volets favorisant l’étude des différences entre les sexes dans l’ensemble du réseau. Cette stratégie a demandé l’implication de la direction, la formation des chercheurs et des étudiants, la collaboration en recherche, l’examen des rapports d’étape, la diffusion des résultats ainsi qu’un suivi des manuscrits en préparation. Plus précisément, nous avons examiné les effets de la stratégie en nous basant sur les données de deux rapports d’étape, en 2016. Nous avons constaté que le nombre de recherches incluant l’examen des différences entre les sexes avait sensiblement augmenté dans les études réalisées chez les animaux (de 36 % à 45 %) et chez les êtres humains (56 % à 60 %). Nous avons aussi examiné les obstacles à l’inclusion des variables genre et sexe en recherche, et nous travaillons sur ceux-ci afin de faire en sorte que les différences de genre et de sexe soient constamment prises en compte dans les études. Ce modèle de pratiques exemplaires pourrait être utilisé par une grande variété de groupes nationaux et internationaux afin de faciliter l’étude des différences selon le sexe.

Auteurs : Mary C. Tierney, Ashley F.Curtis, Howard Chertkow, R. Jane Rylett

Memory Resilience to Alzheimer’s Genetic Risk: Sex Effects in Predictor Profiles.

Revue: The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences

RÉSUMÉ

OBJECTIVES: Apolipoprotein E (APOE) ɛ4 and Clusterin (CLU) C alleles are risk factors for Alzheimer’s disease (AD) and episodic memory (EM) decline. Memory resilience occurs when genetically at-risk adults perform at high and sustained levels. We investigated whether (a) memory resilience to AD genetic risk is predicted by biological and other risk markers and (b) the prediction profiles vary by sex and AD risk variant.

METHOD: Using a longitudinal sample of nondemented adults (n = 642, aged 53-95) we focused on memory resilience (over 9 years) to 2 AD risk variants (APOE, CLU). Growth mixture models classified resilience. Random forest analysis, stratified by sex, tested the predictive importance of 22 nongenetic risk factors from 5 domains (n = 24-112).

RESULTS: For both sexes, younger age, higher education, stronger grip, and everyday novel cognitive activity predicted memory resilience. For women, 9 factors from functional, health, mobility, and lifestyle domains were also predictive. For men, only fewer depressive symptoms was an additional important predictor. The prediction profiles were similar for APOE and CLU.

DISCUSSION: Although several factors predicted resilience in both sexes, a greater number applied only to women. Sex-specific mechanisms and intervention targets are implied.

Auteurs : McDermott KL, McFall GP, Andrews SJ, Anstey KJ, Dixon RA

TIA1 Mutations in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia Promote Phase Separation and Alter Stress Granule Dynamics.

Revue: Neuron

RÉSUMÉ

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are age-related neurodegenerative disorders with shared genetic etiologies and overlapping clinical and pathological features. Here we studied a novel ALS/FTD family and identified the P362L mutation in the low-complexity domain (LCD) of T cell-restricted intracellular antigen-1 (TIA1). Subsequent genetic association analyses showed an increased burden of TIA1 LCD mutations in ALS patients compared to controls (p = 8.7 × 10−6). Postmortem neuropathology of five TIA1 mutations carriers showed a consistent pathological signature with numerous round, hyaline, TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)-positive inclusions. TIA1 mutations significantly increased the propensity of TIA1 protein to undergo phase transition. In live cells, TIA1 mutations delayed stress granule (SG) disassembly and promoted the accumulation of non-dynamic SGs that harbored TDP-43. Moreover, TDP-43 in SGs became less mobile and insoluble. The identification of TIA1 mutations in ALS/FTD reinforces the importance of RNA metabolism and SG dynamics in ALS/FTD pathogenesis.

Auteurs : Mackenzie IR, Nicholson AM, Sarkar M, Messing J, Purice MD, Pottier C, Annu K, Baker M, Perkerson RB, Kurti A, Matchett BJ, Mittag T, Temirov J, Hsiung GYR, Krieger C, Murray ME, Kato M, Fryer JD, Petrucelli L, Zinman L, Weintraub S, Mesulam M, Keith J, Zivkovic SA, Hirsch-Reinshagen V, Roos RP, Zuchner S, Graff-Radford N, Petersen RC, Caselli RJ, Wszolek ZK, Finger E, Lippa C, Lacomis D, Stewart H, Dickson DW, Kim HJ, Rogaeva E, Bigio E, Boylan KB, Taylor JP.

Association of Dual-Task Gait With Incident Dementia in Mild Cognitive Impairment.

Revue: JAMA Neurology

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Montero-Odasso et ses collègues ont étudié la relation entre le risque de développer une démence et la vitesse de marche lorsque celle-ci est combinée avec une tâche cognitive complexe chez des personnes âgées souffrant de trouble cognitif léger. Le trouble cognitif léger est un trouble mental qui se retrouve chez des personnes âgées présentant de légers changements sur le plan de la mémoire et des fonctions mentales. Le trouble cognitif léger est souvent un précurseur de la démence, par contre toutes les personnes souffrant de ce trouble ne développent pas la démence. Montero-Odasso et ses collègues ont suivi 112 personnes âgées souffrant de trouble cognitif léger pendant six ans. À tous les deux ans, les chercheurs ont demandé aux participants à l’étude de marcher normalement, sans faire de tâche simultanément (tâche simple), sur une distance de six mètres, et aussi de marcher sur six mètres en faisant simultanément une tâche secondaire requérant de la réflexion et de l’attention (tâche double), soit compter à rebours en soustrayant un à chaque fois, en soustrayant sept à chaque fois, ou nommer des noms d’animaux. Pour toutes ces tâches, la vitesse de marche des participants était calculée. Au cours des six années qu’a duré la recherche, 24% des participants (27/112) ont développé une démence. Les chercheurs ont trouvé que la vitesse moyenne de marche (tâche simple) de ces 27 participants était équivalente à la vitesse moyenne de marche des 85 participants qui n’ont pas développé une démence. En revanche, la vitesse moyenne de marche des participants qui ont développé une démence était plus lente que celle des participants qui n’ont pas développé une démence lors de la marche nécessitant d’accomplir une tâche cognitive complexe simultanément (p.ex. compter à rebours, ou nommer des noms d’animaux). En fait, le risque de développer une démence était deux à trois fois plus grand chez les adultes souffrant du trouble cognitif léger dont la vitesse moyenne de marche diminuait d’au moins 20 % lors de la tâche double en comparaison avec leur vitesse moyenne de marche lors de la tâche simple. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une diminution importante de la vitesse de marche combinée avec une tâche cognitive complexe comparativement avec la vitesse moyenne de marche normale (non-combinée avec une tâche cognitive complexe) peut être utilisée par les cliniciens afin de détecter les personnes âgées ayant un trouble cognitif léger qui sont plus susceptibles de développer une démence.

Auteurs : Montero-Odasso MM, Sarquis-Adamson Y, Speechley M, Borrie MJ, Hachinski VC, Wells J, Riccio PM, Schapira M, Sejdic E, Camicioli RM, Bartha R, McIlroy WE, Muir-Hunter S

DNA methylation age-acceleration is associated with disease duration and age at onset in C9orf72 patients.

Revue: Acta Neuropathologica

RÉSUMÉ

The repeat expansion in C9orf72 is the most common cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. C9orf72 patients present with a wide range in disease duration and age of onset. The strongest risk factor for both syndromes is aging, which was linked to DNA methylation (DNAm) age based on the cumulative assessment of the methylation levels of 353 CpGs included on the genome-wide 450k BeadChip. DNAm age may reflect biological age better than chronological age. We conducted a genome-wide blood DNA methylation study of 46 unrelated C9orf72 patients. After correction for multiple testing, none of the CpGs demonstrated association between its methylation level and disease duration or age of onset. However, we detected a significant reverse correlation of DNAm age-acceleration with disease duration and age of onset, suggesting that for every 5-year increase in DNAm age-acceleration there is a 3.2-year earlier age of onset and 1.5-year shorter disease duration. The significant correlations remain after adjusting for gender, TMEM106B genotypes, disease phenotype and C9orf72 5’CpG island methylation status. A similar trend was observed for the blood DNA of affected members of an extended C9orf72 family; and tissues from the central nervous system of C9orf72 autopsy cases. For instance, regression analysis suggested that a 5-year increase in DNAm age-acceleration is linked to an earlier age of onset by 4.7 or 5.5 years for frontal cortex or spinal cord, respectively. Blood DNAm age may be a useful biomarker for biological age, because blood DNAm age-acceleration was similar to all investigated brain tissues, except for cerebellum that ages more slowly. In conclusion, DNA methylation analysis of C9orf72 patients revealed that increased DNAm age-acceleration is associated with a more severe disease phenotype with a shorter disease duration and earlier age of onset.

Auteurs : Zhang M, Tartaglia MC, Moreno D, Sato C, McKeever P, Weichert A, Keith J, Robertson J, Zinman L, Rogaeva E

Neuropsychiatric symptoms predict hypometabolism in preclinical Alzheimer disease.

Revue: Neurology

RÉSUMÉ

OBJECTIVE: To identify regional brain metabolic dysfunctions associated with neuropsychiatric symptoms (NPS) in preclinical Alzheimer disease (AD).

METHODS: We stratified 115 cognitively normal individuals into preclinical AD (both amyloid and tau pathologies present), asymptomatic at risk for AD (either amyloid or tau pathology present), or healthy controls (no amyloid or tau pathology present) using [18F]florbetapir PET and CSF phosphorylated tau biomarkers. Regression and voxel-based regression models evaluated the relationships between baseline NPS measured by the Neuropsychiatric Inventory (NPI) and baseline and 2-year change in metabolism measured by [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) PET.

RESULTS: Individuals with preclinical AD with higher NPI scores had higher [18F]FDG uptake in the posterior cingulate cortex (PCC), ventromedial prefrontal cortex, and right anterior insula at baseline. High NPI scores predicted subsequent hypometabolism in the PCC over 2 years only in individuals with preclinical AD. Sleep/nighttime behavior disorders and irritability and lability were the components of the NPI that drove this metabolic dysfunction.

CONCLUSIONS: The magnitude of NPS in preclinical cases, driven by sleep behavior and irritability domains, is linked to transitory metabolic dysfunctions within limbic networks vulnerable to the AD process and predicts subsequent PCC hypometabolism. These findings support an emerging conceptual framework in which NPS constitute an early clinical manifestation of AD pathophysiology.

Auteurs : Ng KP, Pascoal TA, Mathotaarachchi S, Chung CO, Benedet AL, Shin M, Kang MS, Li X, Ba M, Kandiah N, Rosa-Neto P, Gauthier S

A systematic review of intervention approaches for driving cessation in older adults.

Revue: International Journal of Geriatric Psychiatry

RÉSUMÉ

OBJECTIVE: The aim of this project was to review the literature on interventions aimed at facilitating driving cessation in older adults, with and without dementia.

METHODS: A literature search was performed using the databases MEDLINE, CINAHL, Cochrane Central, Embase, and PsycINFO, from 1994 to September 2014. Two independent raters screened articles for inclusion and extracted study data. We only included articles if they directly addressed the topic of intervention approaches to facilitate the process of driving cessation in older adults or to support the adaptation of older adults who have had to stop driving and included a control group.

RESULTS: Of an initial 477 unique records identified, 111 pertained to driving cessation in older adults, and only three articles were controlled trials of intervention approaches related to driving cessation. One article described an intervention for retired drivers with dementia, while another was aimed at caregivers of drivers with dementia, and the third included retired and retiring drivers without dementia. Outcomes such as reduced depressive symptoms, increased trips out of home, and efficacy in dealing with the driving cessation process were positive, but the specific outcome measures and magnitude of effects varied across studies.

CONCLUSIONS: Although the results summarized in this review point toward potentially promising effects of interventions for facilitating driving cessation in older adults, these findings must be interpreted with caution given the significant methodological limitations of the studies, including small samples, participant attrition, lack of blinding, and non-validated outcome measures. Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Ltd.

Auteurs : Rapoport MJ, Cameron DH, Sanford S, Naglie G, on behalf of the Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging Driving and Dementia Team

Statistical power and prediction accuracy in multisite resting-state fMRI connectivity.

Revue: NeuroImage

RÉSUMÉ

Connectivity studies using resting-state functional magnetic resonance imaging are increasingly pooling data acquired at multiple sites. While this may allow investigators to speed up recruitment or increase sample size, multisite studies also potentially introduce systematic biases in connectivity measures across sites. In this work, we measure the inter-site effect in connectivity and its impact on our ability to detect individual and group differences. Our study was based on real, as opposed to simulated, multisite fMRI datasets collected in N=345 young, healthy subjects across 8 scanning sites with 3T scanners and heterogeneous scanning protocols, drawn from the 1000 functional connectome project. We first empirically show that typical functional networks were reliably found at the group level in all sites, and that the amplitude of the inter-site effects was small to moderate, with a Cohen’s effect size below 0.5 on average across brain connections. We then implemented a series of Monte-Carlo simulations, based on real data, to evaluate the impact of the multisite effects on detection power in statistical tests comparing two groups (with and without the effect) using a general linear model, as well as on the prediction of group labels with a support-vector machine. As a reference, we also implemented the same simulations with fMRI data collected at a single site using an identical sample size. Simulations revealed that using data from heterogeneous sites only slightly decreased our ability to detect changes compared to a monosite study with the GLM, and had a greater impact on prediction accuracy. However, the deleterious effect of multisite data pooling tended to decrease as the total sample size increased, to a point where differences between monosite and multisite simulations were small with N=120 subjects. Taken together, our results support the feasibility of multisite studies in rs-fMRI provided the sample size is large enough.

Auteurs : Dansereau C, Benhajali Y, Risterucci C, Pich EM, Orban P, Arnold D, Bellec P

Executive function performance and change in aging is predicted by apolipoprotein E, intensified by catechol-O-methyltransferase and brain-derived neurotrophic factor, and moderated by age and lifestyle.

Revue: Neurobiology of Aging

RÉSUMÉ

Recent studies have reported several genetic, health, and aging interaction effects in predicting cognitive performance and change. We used an accelerated longitudinal design to examine interactions among genetic, lifestyle, and aging for executive function (EF) in non-demented older adults (n = 634; age range = 53-95 years). The polymorphisms were apolipoprotein E (APOE), catechol-O-methyltransferase (COMT), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). We tested (1) independent and additive effects of APOE, COMT, and BDNF and (2) APOE effect modification for COMT + BDNF, on EF performance and 9-year change as separated by age and lifestyle activities. First, APOE ε4+ carriers had poorer EF performance and steeper 9-year decline. Second, APOE ε4+ carriers with (1) BDNF Met/Met genotype and (2) increasing allelic risk in the COMT + BDNF risk panel had poorer EF performance; these effects were moderated by lifestyle activities (composite of everyday social, physical, and cognitive activities). Examining APOE effect modification for COMT + BDNF risk panel effects with other moderating factors may help identify complex neurobiological and genetic underpinnings of polygenic phenotypes such as EF in aging.

Auteurs : Sapkota S, Backman L, Dixon RA

The prevalence and biomarkers’ characteristic of rapidly progressive Alzheimer’s disease from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative database.

Revue: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

RÉSUMÉ

INTRODUCTION: The prevalence and detailed biomarkers’ characteristic of rapidly progressive Alzheimer’s disease (rpAD) remain incompletely understood.

METHODS: A total of 312 mild AD patients from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative database were chosen and dichotomized into rpAD and non-rpAD groups. We performed the prevalence and comprehensive biomarker evaluation.

RESULTS: The prevalence of rpAD was 17.6% in mild AD. Compared with non-rpAD, there were no differences in APOEε4/ε4, APOE ε3/ε4, and APOE ε2/ε4 genotype distribution, cerebrospinal fluid tau, phosphorylated tau (p-tau), amyloid-β, hippocampus volume, and amyloid deposition in rpAD. Yet, a lower p-tau/tau ratio was observed in rpAD (P = .04). rpAD showed region-specific hypometabolism ([18F]fluorodeoxyglucose-positron emission tomography [FDG-PET]) (P = .001). Receiver-operating characteristic analysis of FDG-PET demonstrated that left angular and left temporal cortices were the regions with higher area under the curve and predictive value for identifying clinical at-risk rpAD.

DISCUSSION: We identified that rpAD commonly existed in mild AD. Cerebral hypometabolism could provide potential clinical differential value for rpAD in the short-term follow-up period.

Auteurs : Ba M, Li X, Ng KP, Pascoal TA, Mathotaarachchi S, Rosa-Neto P, Gauthier S

Meta-analysis of Driving Cessation and Dementia: Does Sex Matter?

Revue: The Journals of Gerontology. Series B, Psychological Sciences and Social Sciences

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Cette méta-analyse est la première du genre à étudier les différences dans l’arrêt de la conduite chez les personnes atteintes ou non de démence.

Les docteurs Mary Tierney, Mark Rapoport et Gary Naglie, ainsi que madame Nicolette Baines, ont constaté que l’arrêt de la conduite est beaucoup plus répandu chez les femmes atteintes de démence que les hommes. Qui plus est, la même tendance se retrouvait chez les femmes et les hommes sans démence.

Leur analyse souligne la nécessité d’intensifier la recherche sur les raisons expliquant les différences observées qui peuvent être dues à des différences biologiques entre les sexes, ainsi que des différences dans les rôles et les relations entre les hommes et les femmes. Des études longitudinales sont aussi nécessaires pour estimer l’incidence des différences entre les sexes dans l’arrêt de la conduite automobile des participants qui ont subi des évaluations diagnostiques en tenant compte de la présence ou non de démence. Ces études longitudinales devraient aussi comparer l’arrêt de la conduite dans des régions comportant différentes densités de population et différents moyens de transport, expliquent les chercheurs.

Surtout, leurs résultats démontrent que les différences de sexe et de genre peuvent avoir des conséquences importantes sur le soutien offert aux conducteurs atteints de démence avant et après l’arrêt de la conduite automobile.

Auteurs : Baines N, Au B, Rapoport MJ, Naglie G, Tierney MC.

C9orf72 and ATXN2 repeat expansions coexist in a family with ataxia, dementia, and parkinsonism.

Revue: Movement Disorders

RÉSUMÉ

BACKGROUND: Intermediate interrupted ataxin 2 (ATXN2) alleles (27-33 CAG-repeats) increase the risk for amyotrophic lateral sclerosis and are reported as modifiers in chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) carriers, rendering susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis rather than frontotemporal lobar degeneration. The clinical presentation of C9orf72 patients with pathogenic ATXN2 alleles (≥35 CAG-repeats) is unknown.

METHODS: Blood samples were collected from a family affected by ataxia, dementia, and parkinsonism, but not amyotrophic lateral sclerosis. Mutation analyses of the proband included C9orf72 and 14 ataxia genes, followed by segregation analyses in family members.

RESULTS: Both affected siblings carry an uninterrupted 37-repeat expansion in ATXN2 and a methylated G4 C2 -repeat allele in C9orf72 that is typical of large pathogenic expansions.

CONCLUSIONS: The CAG-expansion in ATXN2 likely caused the ataxia, whereas the dementia may be linked to both C9orf72 and ATXN2 repeat expansions. The pathological uninterrupted ATXN2 repeat may not have the same modifying effect as intermediate interrupted alleles. © 2016 International Parkinson and Movement Disorder Society.

Auteurs : Zhang M, Xi Z, Misquitta K, Sato C, Moreno D, Liang Y, Slow E, Rogaeva E, Tartaglia MC

Antipsychotic Use in Dementia: Is There a Problem and Are There Solutions?

Revue: Canadian Journal of Psychiatry

RÉSUMÉ

Antipsychotics are necessary for many older adults to treat major mental illnesses or reduce distressing psychiatric symptoms. Current controversy exists over the role of antipsychotics in the management of neuropsychiatric symptoms (NPS) in persons with dementia. Although some NPS may be appropriately and safely treated with antipsychotics, a fine balance must be achieved between the benefits of these medications, which are often modest, and adverse events, which may have significant consequences. Approximately one-third of all persons with dementia are currently prescribed antipsychotic medications, and there is significant variation in the use of antipsychotics across care settings and providers. Reducing the inappropriate or unnecessary use of antipsychotics among persons with dementia has been the focus of increasing attention owing to better awareness of the potential problems associated with these medications. Several approaches can be used to curb the use of antipsychotics among persons with dementia, including policy or regulatory changes, public reporting, and educational outreach. Recently, there has been encouraging evidence of a downward trend in the use of antipsychotics in many long-term care settings, although prescribing rates are still higher than what is likely optimal. Although reducing the inappropriate use of antipsychotics is a complex task, psychiatrists can play an important role via the provision of clinical care and research evidence, contributing to improved care of persons with dementia in Canada and elsewhere.

Auteurs : Kirkham J, Sherman C, Velkers C, Maxwell C, Gill S, Rochon P, Seitz D

Analysis of C9orf72 repeat expansions in a large international cohort of dementia with Lewy bodies.

Revue: Neurobiology of Aging

RÉSUMÉ

C9orf72 repeat expansions are a common cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. To date, no large-scale study of dementia with Lewy bodies (DLB) has been undertaken to assess the role of C9orf72 repeat expansions in the disease. Here, we investigated the prevalence of C9orf72 repeat expansions in a large cohort of DLB cases and identified no pathogenic repeat expansions in neuropathologically or clinically defined cases, showing that C9orf72 repeat expansions are not causally associated with DLB.

Auteurs : Kun-Rodrigues C, Ross OA, Orme T, Shepherd C, Parkkinen L, Darwent L, Hernandez D, Ansorge O, Clark LN, Honig LS, Marder K, Lemstra A, Scheltens P, van der Flier W, Louwersheimer E, Holstege H, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Londos E, Zetterberg H, Barber I, Braae A, Brown K, Morgan K, Maetzler W, Berg D, Troakes C, Al-Sarraj S, Lashley T, Holton J, Compta Y, Van Deerlin V, Trojanowski JQ, Serrano GE, Beach TG, Clarimon J, Lleo A, Morenas-Rodriguez E, Lesage S, Galasko D, Masliah E, Santana I, Diez M, Pastor P, Tienari PJ, Myllykangas L, Oinas M, Revesz T, Lees A, Boeve BF, Petersen RC, Ferman TJ, Escott-Price V, Graff-Radford N, Cairns NJ, Morris JC, Stone DJ, Pickering-Brown S, Mann D, Dickson DW, Halliday GM, Singleton A, Guerreiro R, Bras J

VoxelStats: A MATLAB Package for Multi-Modal Voxel-Wise Brain Image Analysis.

Revue: Frontiers in Neuroinformatics

RÉSUMÉ

In healthy individuals, behavioral outcomes are highly associated with the variability on brain regional structure or neurochemical phenotypes. Similarly, in the context of neurodegenerative conditions, neuroimaging reveals that cognitive decline is linked to the magnitude of atrophy, neurochemical declines, or concentrations of abnormal protein aggregates across brain regions. However, modeling the effects of multiple regional abnormalities as determinants of cognitive decline at the voxel level remains largely unexplored by multimodal imaging research, given the high computational cost of estimating regression models for every single voxel from various imaging modalities. VoxelStats is a voxel-wise computational framework to overcome these computational limitations and to perform statistical operations on multiple scalar variables and imaging modalities at the voxel level. VoxelStats package has been developed in Matlab(®) and supports imaging formats such as Nifti-1, ANALYZE, and MINC v2. Prebuilt functions in VoxelStats enable the user to perform voxel-wise general and generalized linear models and mixed effect models with multiple volumetric covariates. Importantly, VoxelStats can recognize scalar values or image volumes as response variables and can accommodate volumetric statistical covariates as well as their interaction effects with other variables. Furthermore, this package includes built-in functionality to perform voxel-wise receiver operating characteristic analysis and paired and unpaired group contrast analysis. Validation of VoxelStats was conducted by comparing the linear regression functionality with existing toolboxes such as glim_image and RMINC. The validation results were identical to existing methods and the additional functionality was demonstrated by generating feature case assessments (t-statistics, odds ratio, and true positive rate maps). In summary, VoxelStats expands the current methods for multimodal imaging analysis by allowing the estimation of advanced regional association metrics at the voxel level.

Auteurs : Mathotaarachchi S, Wang S, Shin M, Pascoal TA, Benedet AL, Kang MS, Beaudry T, Fonov VS, Gauthier S, Labbe A, Rosa-Neto P

Changes in Frailty Predict Changes in Cognition in Older Men: The Honolulu-Asia Aging Study.

Revue: Journal of Alzheimer's Disease

RÉSUMÉ

BACKGROUND: As cognitive decline mostly occurs in late life, where typically it co-exists with many other ailments, it is important to consider frailty in understanding cognitive change.

OBJECTIVE: Here, we examined the association of change in frailty status with cognitive trajectories in a well-studied cohort of older Japanese-American men.

METHODS: Using the prospective Honolulu-Asia Aging Study (HAAS), 2,817 men of Japanese descent were followed (aged 71-93 at baseline). Starting in 1991 with follow-up health assessments every two to three years, cognition was measured using the Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI). For this study, health data was used to construct an accumulation of deficits frailty index (FI). Using six waves of data, multilevel growth curve analyses were constructed to examine simultaneous changes in cognition in relation to changes in FI, controlling for baseline frailty, age, education, and APOE-ɛ4 status.

RESULTS: On average, CASI scores declined by 2.0 points per year (95% confidence interval 1.9-2.1). Across six waves, each 10% within-person increase in frailty from baseline was associated with a 5.0 point reduction in CASI scores (95% confidence interval 4.7-5.2). Baseline frailty and age were associated both with lower initial CASI scores and with greater decline across the five follow-up assessments (p < 0.01).

DISCUSSION: Cognition is adversely affected by impaired health status in old age. Using a multidimensional measure of frailty, both baseline status and within-person changes in frailty were predictive of cognitive trajectories.

Auteurs : Armstrong JJ, Godin J, Launer LJ, White LR, Mitnitski A, Rockwood K, Andrew MK

Analysis of C9orf72 in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis from Argentina.

Revue: Neurobiology of Aging

RÉSUMÉ

Pathologic expansion of the G4C2 repeat in C9orf72 is the main genetic cause of frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). To evaluate the frequency of the G4C2 expansion in a Latin American cohort of FTD and ALS patients, we used a 2-step genotyping strategy. For FTD, we observed an overall expansion frequency of 18.2% (6 of 33 unrelated cases). Moreover, the C9orf72 expansion accounted for 37.5% of all familial FTD cases (6 of 16 families). The expansion frequency in sporadic ALS cases was 2% (1 of 47 unrelated patients), whereas we observed the expansion in 1 of 3 families with a positive history for ALS. Overall, the expansion frequency in our FTD group was similar to that reported for patients in Europe and North America, whereas the frequency in our sporadic ALS group was significantly lower. To our knowledge, this is the first report on the frequency of the C9orf72 expansion in a Latin American population.

Auteurs : Auteurs: Itzcovich T, Xi Z, Martinetto H, Chrem-Mendez P, Russo MJ, de Ambrosi B, Uchitel OD, Nogues M, Silva E, Rojas G, Bagnatti P, Amengual A, Campos J, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Allegri R, Sevlever G, Surace EI

Ethical Considerations for the Use of Next-Generation Alzheimer Drugs in Symptomatic and At-Risk Patients.

Revue: Continuum

RÉSUMÉ

This article presents a case in which a patient with mild Alzheimer disease requests a prescription for a newly developed Alzheimer disease drug, after which the patient’s daughter inquires about its potential usefulness as a prevention strategy for herself. The article discusses the physician’s responsibility to balance the ethical principles of beneficence, nonmaleficence, and respect for patient autonomy when evaluating requests for medications from patients with neurocognitive disease as well as from asymptomatic but at-risk patients.

Auteurs : Auteurs: Gauthier S, Rosa-Neto P, Kass JS

Disentangling Cognitive-Frailty: Results From the Gait and Brain Study

Revue: The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Un concept relativement nouveau, celui de fragilité cognitive, décrit la présence simultanée de deux syndromes qui peuvent apparaître avec l’âge: les troubles cognitifs et la fragilité physique, caractérisée par de la faiblesse, une baisse d’énergie et un niveau d’activité réduit. Il a été suggéré que la présence de fragilité cognitive augmente la possibilité de développer une démence par rapport à la fragilité seule. Le Dr Montero-Odasso et ses collègues ont testé cette hypothèse et ont également examiné si une association de troubles cognitifs (définis par un score total inférieur à 26/30 au Montreal Cognitive Assessment (MoCA)) et de faible vitesse de marche (définie par une vitesse inférieure à un mètre par seconde), pourrait prédire le développement futur d’une démence. Les chercheurs ont trouvé que les personnes souffrant de fragilité étaient plus susceptibles de présenter des troubles cognitifs que celles sans fragilité, mais que la fragilité cognitive ne conduisait pas à la demence plus souvent que la fragilité seule. Cependant, les personnes présentant des troubles cognitifs et marchant lentement étaient les plus susceptibles de développer une démence. Ceci suggère qu’un simple test physique, mesurant par exemple la vitesse de marche, et un test de cognition fiable tel que le MoCA, sont supérieurs à la fragilité cognitive pour détecter les individus à risque de démence.

Les chercheurs ont trouvé que les personnes souffrant de fragilité étaient plus susceptibles de présenter des troubles cognitifs que celles sans fragilité, mais que la fragilité cognitive ne conduisait pas à la demence plus souvent que la fragilité seule. Cependant, les personnes présentant des troubles cognitifs et marchant lentement étaient les plus susceptibles de développer une démence. Ceci suggère qu’un simple test physique, mesurant par exemple la vitesse de marche, et un test de cognition fiable tel que le MoCA, sont supérieurs à la fragilité cognitive pour détecter les individus à risque de démence.

Auteurs : Auteurs: Montero-Odasso MM, Barnes B, Speechley M, Muir Hunter SW, Doherty TJ, Duque G, Gopaul K, Sposato LA, Casas-Herrero A, Borrie MJ, Camicioli R, Wells JL.

Canadian Consensus Guidelines on Use of Amyloid Imaging in Canada: Update and Future Directions from the Specialized Task Force on Amyloid imaging in Canada.

Revue: Canadian Journal of Neurological Sciences

RÉSUMÉ

Positron emission tomography (PET) imaging of brain amyloid beta is now clinically available in several countries including the United States and the United Kingdom, but not Canada. It has become an established technique in the field of neuroimaging of aging and dementia, with data incorporated in the new consensus guidelines for the diagnosis of Alzheimer disease and predementia Alzheimer’s disease-related conditions. At this point, there are three US Food and Drug Administration- and European Union-approved tracers. Guided by appropriate use criteria developed in 2013 by the Alzheimer’s Association and the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, the utility of amyloid imaging in medical practice is now supported by a growing body of research. In this paper, we aimed to provide an update on the 2012 Canadian consensus guidelines to dementia care practitioners on proper use of amyloid imaging. We also wished to generate momentum for the industry to submit a new drug proposal to Health Canada. A group of local, national, and international dementia experts and imaging specialists met to discuss scenarios in which amyloid PET could be used appropriately. Peer-reviewed and published literature between January 2004 and May 2015 was searched. Technical and regulatory considerations pertaining to Canada were considered. The results of a survey of current practices in Canadian dementia centers were considered. A set of specific clinical and research guidelines was agreed on that defines the types of patients and clinical circumstances in which amyloid PET could be used in Canada. Future research directions were also outlined, notably the importance of studies that would assess the pharmaco-economics of amyloid imaging.

Auteurs : Auteurs: Laforce R, Rosa-Neto P, Soucy JP, Rabinovici GD, Dubois B, Gauthier S

Aerobic Glycolysis in the Frontal Cortex Correlates with Memory Performance in Wild-Type Mice But Not the APP/PS1 Mouse Model of Cerebral Amyloidosis

Revue: The Journal of Neuroscience

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Cette étude financée par le CCNV suggère que, alors que la production d’acide lactique est bénéfique pour la mémoire d’un cerveau vieillissant en bonne santé, elle pourrait être nuisible dans la maladie d’Alzheimer (MA). Ces résultats contribueront à orienter la conception de médicaments pour modifier le métabolisme de l’acide lactique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Plus précisément, cet article démontre que l’acide lactique (un métabolite) et les enzymes qui le produisent diminuent avec l’âge dans le cerveau de souris normales. Bien qu’une augmentation des enzymes produisant l’acide lactique soit corrélée avec l’amélioration de la mémoire chez les souris plus âgées, lorsqu’il s’agit d’un modèle de souris atteinte de la maladie d’Alzheimer, des taux élevés sont — étonnamment — associés à une diminution de la mémoire.

 

Auteurs : Auteurs: Harris RA, Tindale L, Lone A, Singh O, Macauley SL, Stanley M, Holtzman DM, Bartha R, Cumming RC.

Combination Therapy of Anti-Tau and Anti-Amyloid Drugs for Disease Modification in Early-Stage Alzheimer’s Disease: Socio-Economic Considerations Modeled on Treatments for Tuberculosis, HIV/AIDS and Breast Cancer.

Revue: The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Cet article décrit un plan d’étude qui vise à démontrer que la combinaison de deux médicaments qui agissent sur les deux principaux mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer (c.-à-d. les dépôts amyloïdes et l’hyperphosphorylation de la protéine tau) peut modifier l’évolution de la maladie. Nous croyons que ces médicaments fonctionneraient mieux pour ralentir l’évolution de la démence chez les personnes ayant un trouble cognitif léger qui est causé par la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, selon nous, si une telle combinaison de médicaments est efficace, cela pourrait être abordable d’utiliser les modèles de combinaisons de médicaments contre la tuberculose, le VIH/SIDA et le cancer du sein. Cet article, écrit par une étudiante de première année en médecine à l’Université McGill, est un exemple de l’importance d’exposer les médecins en formation à l’impact social de la recherche clinique. C’est la première publication du comité sur les questions éthiques, juridiques et sociales (QEJS) du Consortium canadien en neurodégénérescence associée au vieillissement (CCNV).

Auteurs : Auteurs: Tomaszewski S, Gauthier S, Wimo A, Rosa-Neto P.

Determining composition of micron-scale protein deposits in neurodegenerative disease by spatially targeted optical microproteomics.

Revue: eLife

RÉSUMÉ SIMPLIFIÉ

Dans de nombreuses maladies neurodégénératives — y compris la maladie d’Alzheimer — les dépôts de protéines mal repliées se forment dans le cerveau. Bien qu’ils soient visibles au microscope, ces dépôts sont trop petits pour être isolés et extraits. Dans cet article, les chercheurs démontrent comment leur nouvelle technique — la microprotéomique optique ciblée spatialement (STOMP) — utilise une lumière laser très concentrée pour fixer des poignées chimiques à ces dépôts protéiques, de sorte qu’ils puissent être récupérés pour fins d’identification et d’analyse. À l’aide de la STOMP, les chercheurs ont identifié un certain nombre de protéines qui n’avaient pas été associées à la pathologie de la maladie d’Alzheimer auparavant (y compris certaines protéines impliquées dans la signalisation à travers les synapses, entre les neurones) et espèrent voir la technologie STOMP utilisée pour explorer la biologie sous-jacente à d’autres maladies neurodégénératives.

Auteurs : Auteurs: Kevin C Hadley, Rishi Rakhit, Hongbo Guo, Yulong Sun, James EN Jonkman, Joanne McLaurin, Lili-Naz Hazrati, Andrew Emili, and Avijit Chakrabartty

Resting-state network dysfunction in Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis.

Revue: Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring

RÉSUMÉ

INTRODUCTION: We performed a systematic review and meta-analysis of the Alzheimer’s disease (AD) literature to examine consistency of functional connectivity alterations in AD dementia and mild cognitive impairment, using resting-state functional magnetic resonance imaging.

METHODS: Studies were screened using a standardized procedure. Multiresolution statistics were performed to assess the spatial consistency of findings across studies.

RESULTS: Thirty-four studies were included (1363 participants, average 40 per study). Consistent alterations in connectivity were found in the default mode, salience, and limbic networks in patients with AD dementia, mild cognitive impairment, or in both groups. We also identified a strong tendency in the literature toward specific examination of the default mode network.

DISCUSSION: Convergent evidence across the literature supports the use of resting-state connectivity as a biomarker of AD. The locations of consistent alterations suggest that highly connected hub regions in the brain might be an early target of AD.

Auteurs : Auteurs: Badhwar A, Tam A, Dansereau C, Orban P, Hoffstaedter F, Bellec P